Производство коронарных стентов

Когда слышишь ?производство коронарных стентов?, большинство представляет стерильные цеха с роботами, но на деле ключевые решения до сих пор принимаются людьми. Вспоминаю, как лет семь назад мы в ООО Шэньчжэнь Хуаньцю Канлянь Медикал Технологии переходили с кобальт-хромовых сплавов на биодеградируемые полимеры — тогда многие конкуренты считали, что мы зря рискуем. Сейчас же ghlmedical.ru указывает, что именно это направление стало нашим конкурентным преимуществом на рынках Ближнего Востока.

Эволюция материалов: от нержавейки до ?умных? сплавов

До сих пор спорю с коллегами о толщине стенок стента. В теории всё просто: тоньше — лучше гемодинамика. Но на практике при толщине ниже 70 мкм начинаются проблемы с радиальной жёсткостью. Как-то раз партия стентов для клинических испытаний в Казани деформировалась при доставке — оказалось, вибрации в грузовике превысили расчётные. Пришлось пересматривать не только техпроцесс, но и логистические протоколы.

С полимерными стентами ещё интереснее. Наш отдел R&D потратил полгода на подбор скорости деградации поли-L-лактида. Слишком медленно — остаётся воспаление, слишком быстро — риск ранней реканализации. Помню, как главный технолог из Шэньчжэня привез образцы с градиентом деградации — внутренний слой растворялся на 15% быстрее наружного. Решение оказалось настолько эффективным, что его later внедрили в серийное производство коронарных стентов для диабетиков.

Сейчас экспериментируем с напылением сиролимуса через сверхкритический CO2. Традиционное погружение в раствор даёт неравномерное покрытие дозы, особенно в зонах изгиба. А ведь разброс дозировки больше 5% — это уже брак по стандартам GMP. Кстати, на сайте Хуаньцзу Канлянь не зря акцентируют интеграцию ИИ — мы как раз тренируем нейросеть для прогнозирования толщины покрытия на основе параметров напыления.

Проблемы стерилизации: между радиацией и этиленоксидом

До 2021 года мы стерилизовали продукцию исключительно гамма-излучением. Но с биодеградируемыми стентами это превратилось в кошмар — полимер терял молекулярную массу после облучения. Пришлось экстренно переходить на стерилизацию этиленоксидом, хотя это потребовало перестройки всего цикла валидации. До сих пор помню, как пришлось выбраковать три опытные партии из-за остаточного EtO в порах покрытия.

Сейчас разрабатываем метод холодной плазменной стерилизации совместно с новосибирским НИИ. Проблема в том, что плазма повреждает антипролиферативное покрытие. В прошлом месяце провели 17 экспериментов с разными газовыми смесями — аргон+водород показал лучшие результаты, но стоимость обработки выросла на 30%. Впрочем, для премиум-сегмента это может быть оправдано.

Интересно, что европейские заказчики чаще требуют именно радиационную стерилизацию — у них исторически сложилось недоверие к газовым методам. Приходится параллельно вести две технологические линии, что конечно бьёт по себестоимости. Но глобальная ориентация компании требует такой гибкости.

Контроль качества: где роботы проигрывают человеческому глазу

Автоматизированная микроскопия отлично справляется с дефектами более 5 мкм, но мельчайшие царапины на струне стента часто видит только опытный оператор. Мы годами не могли понять причину периодических микротрещин в зоне коннекторов — пока старший инженер не заметил, что они возникают только в смену, когда техник Петров работает сверхурочно. Оказалось, он неправильно устанавливал зажимные патроны.

Сейчас внедряем систему предиктивной аналитики, которая отслеживает 127 параметров в реальном времени. Но даже она не может заменить выборочный физический тест на радиальную прочность. Последний инцидент с партией для Бразилии показал — алгоритм пропустил аномалию в термообработке, которую сразу заметил лаборант при ручном тестировании.

Особенно сложно с валидацией методов контроля для стентов сложной геометрии — например, с зонной толщиной стенки. Наш отдел контроля качества разработал специальный протокол с использованием оптической когерентной томографии, но его утверждение в Росздравнадзоре заняло почти год. Кстати, именно такие наработки позволяют Хуаньцю Канлянь позиционировать себя как инновационное предприятие.

Регуляторные барьеры: от лаборатории до клиники

Самый болезненный опыт — провал клинических исследований в Индии в 2019 году. Местные регуляторы потребовали проведения отдельного исследования для популяции с особенностями питания — высоким потреблением куркумы. Оказалось, куркумин влияет на метаболизм антипролиферативных препаратов. Пришлось за свой счет проводить дополнительное фармакокинетическое исследование.

Сейчас готовим документы для регистрации в ЕАЭС. Особенно сложно с требованиями по биосовместимости — нужно предоставить данные по цитотоксичности, гемолизу и пирогенности для каждого компонента отдельно. Для стентов с многослойным покрытием это означает 12 протоколов испытаний вместо 4. Хотя наш подход к производству коронарных стентов всегда включал расширенные тесты, даже для внутреннего рынка.

Интересно, что Бразилия стала неожиданно лояльным рынком — их ANVISA приняла часть наших исследований, проведенных в Китае. Возможно, потому что мы изначально проектировали производство по стандартам, превышающим требования ISO 13485. Кстати, на ghlmedical.ru правильно указано про ориентацию на мировые рынки — мы с 2018 года сознательно шли по пути глобальной валидации.

Экономика производства: когда точность важнее скорости

Многие недооценивают стоимость брака в производстве коронарных стентов. Одна микротрещина в лазерной резке — и стент стоимостью 17 тысяч рублей идет в утиль. Мы годами оптимизировали процент выхода годной продукции с 72% до 89%, но последние проценты даются невероятно трудно. Сейчас пробуем японские лазеры с активной системой коррекции резки — дорого, но может поднять выход до 93%.

Самое неочевидное — стоимость валидации оборудования. Каждый новый лазер требует не только калибровки, но и полного пересмотра техпроцесса. Когда в прошлом году мы устанавливали систему Fiber от немецкого производителя, процесс квалификации занял 4 месяца и стоил как треть стоимости самого оборудования.

Сейчас рассматриваем переход на аддитивные технологии для изготовления стентов индивидуальной геометрии. Пока что стоимость одного такого стента в 7 раз выше серийного, но для сложных случаев с аномалиями сосудов это может быть оправдано. Кстати, именно такие разработки соответствуют миссии компании по созданию точной диагностики и терапии.

Будущее отрасли: куда движемся сейчас

Сейчас все говорят о стентах с анти-CD34 антителами для ускорения эндотелизации. Но на практике мы столкнулись с проблемой стабильности таких покрытий при длительном хранении. Наш отдел R&D в Шэньчжэне работает над лиофилизированной формой, но пока срок годности не превышает 6 месяцев. Возможно, придется пересматривать всю цепочку поставок.

Интересное направление — стенты с датчиками давления. Мы пробовали сотрудничать с микроэлектронными компаниями, но пока не удалось решить проблему электромагнитной совместимости с МРТ. Зато наработки пригодились для создания телеметрической системы контроля установки стента — сейчас патентуем эту разработку.

Думаю, следующий прорыв в производстве коронарных стентов будет связан не с материалами, а с персонализацией. Мы уже можем создавать 3D-модели стентов по данным КТ-ангиографии, но стоимость пока prohibitive. Хотя если вспомнить, сколько стоили первые стенты 20 лет назад — прогресс очевиден. И компании вроде нашей ООО Шэньчжэнь Хуаньцю Канлянь Медикал Технологии как раз задают этот вектор развития.